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界面新闻编辑 | 谢欣
编者按：截至2024年，中国有多少企业正在“出海”，没有一个准确的数字，有的统计认为是50万家，而有的报告则表示有70万家，围绕“出海”做服务的公司则更多。一批中国企业为了寻找结构性机会、谋求更广阔的增长空间，毅然登上了“出海”的商贸船。客观上这也是中国产业发展的必然结果，任何地缘政治带来的纷争都无法阻挡这一进程。如果把中国企业的全球化看作一株植物，那么这株植物正日渐根深叶茂，从把商品卖到海外，到在当地扎根投资建厂，建立起真正的全球品牌来。这背后是一个个出海人的筚路蓝缕，踩过无数坑，付出了夜以继日的艰辛，踏出了一条条今天可以称之为“路”的路。
在复宏汉霖这家创新药公司的官网里的后期产品管线图中，散落着不少地球、徽章的小标识，它们分别代表着国际多中心临床研究、美国桥接试验、美国或欧盟上市申请。而曲妥珠单抗（汉曲优）旁边的对钩则意味着，公司这款核心产品已经在中美欧等超过50个市场上获批。
这些药物先后进入临床、申请上市、获得批准，最终进入全球各地的医院，经过医生处方，用到各种肤色患者的身上。在复宏汉霖，掌握着每条管线在世界各地前进方向和进度的舵手叫李锦。
李锦是复宏汉霖全球药政负责人，负责拟定药政事务战略，带领注册团队在药物临床前、进入临床试验、申报上市的各个阶段，与监管机构沟通，递交符合当地要求的药品资料，以确保产品在国内和国际市场的注册申报。
如今，李锦大部分的工作时间不是在开会，就是在开会的路上。会议那头连接起的是公司内部研发、生产、质量各个部门的同事，以及各个时区里的外部合作伙伴、供应商和监管机构。在夜深人静的晚上，收到来自另一个半球的受理书和回复函也是常事，每时每刻都可能是她的工作时间。
与研发人员相比，注册人员努力的方向不是筛选出亲和力更高的化合物、画出两条清晰独立的生存期曲线、与难以捉摸的大自然和生命体交手，而是接过前者的接力棒，寻找政策利好中的机会、弥合制药实际过程和各地监管要求之间的缺口，最终在科学和商业的双重竞赛中突围，让药物尽快上市。
实际上，中国创新药开始走向世界、接受欧美成熟监管体系考验的时间还非常短。三年多的出海国际注册经历里，李锦也在不断刷新观念、积累经验。
而这也是中国创新药们在出海时的必经之路。
以下是李锦对界面新闻的自述：
从等风到吹风的人
我最早进入药企做的其实是药物研发。研发也需要写资料，就自然而然接触到下游的注册环节，转去做了注册。
刚入行的时候，我根本没想过有一天能带药物出海。最初，我在本土药企，项目大多是仿制药、改良新药或者仿创药，在注册上没什么技术难度。到2006年，我加入跨国药企默沙东，手上的项目也变成了支持进口药在国内获批。
外企中国区的注册人员是全球总部和国内监管机构之间的桥梁。我们要向总部反馈国内的监管要求，获得支持进口药在国内获批的证据资料，再递交给国内监管机构。
我当时一度震惊于跨国药企海量的资料库。比如开发一个全新的化合物新药，公司在临床前就做了几百个动物试验，临床阶段也经常做几十个I期研究，比较餐前、餐后各种模型，考察生殖毒性、致畸性方方面面。
我问总部要一个药物的非临床资料，对方光是给出的清单就有正反好几页，我就得在其中找到最针对当下申报适应证的那些资料。在研究的资金实力和成果积累上，国内的创新药企到今天都难以望其项背。
但在当时，中国还不是跨国药企们的核心市场，国内的监管要求也没有和国际接轨。我们常常要一边在总部面前“刷存在感”，极力说明中国庞大的患者群体和市场空间，以及国内一些监管要求的必要性和政策利好，让总部能“带中国区一起玩”；一边得催促国内的药审中心加快审批流程。
这和现在我在复宏汉霖去做全球注册、布局的理念完全不一样。一个是等风吹过来，一个是我们努力把风吹出去。
十几年下来，当化药、生物药、上市前上市后各种面向国内监管机构的注册都做过之后，我的职业生涯进入了一个瓶颈期。所以三年多以前，得知复宏汉霖要招一个做国际注册的团队负责人时，我很感兴趣，这相当于我的工作空间一下变大了。
波折首战
2021年9月，我加入复宏汉霖时，公司就给我提了几个要求，包括扩充注册团队，为出海做准备。
3个月后，我们的PD-1斯鲁利单抗（汉斯状，简称H药）一线治疗小细胞肺癌的国际多中心III期试验揭盲，这也是公司的第一款创新药，数据非常惊艳，公司随即决定去做海外递交申请。
大家立刻开始紧锣密鼓地准备监管沟通资料。但实际上我当时很焦虑，因为一来人员不够、二来经验没有——当时我们注册团队才二十人不到，而且大家谁都没做过出海。虽然各地的法规、要求都在那里，但仅仅是看和听别人说，没有自己走过一遍，不可避免地会踩坑和有理解上的盲区。
2022年初，我们在美国招到了一位前美国食药监局（FDA）审评员加入我们，大家一起一点一点从技术层面把控申报资料的要求。
但同在这个时候，FDA开始重新审视自己的审评尺度，对外传递了“审评收严”的信号。国内创新药领域也发生了一件大事，一家国内生物药公司与美方大公司合作的PD-1被FDA拒批，而这其实是第一款走到FDA投票桌上的国产PD-1。
当时我们听了这两家公司在FDA的现场答辩。其实同为申办方，我觉得整个现场答辩很精彩，也很佩服他们。尽管大家都知道此前专家委员会的投票结果（否决）不太可能反转，但他们还是在FDA面前据理力争，从各个角度重申了自己的观点。
同时我们也觉得，我们的H药和这个案例的情况不太相同。后者当时只入组了中国患者。而H药的III期临床虽然没有入组美国患者，但覆盖了6个国家的近600例患者，做的也是随机双盲对照试验。
所以3月我们按计划向FDA递交了Type C类会议的资料包。这个会议就是为了与FDA讨论，能否以现有的数据递交H药的美国上市申请。
没想到2个月后，我们也被泼了一盆凉水。
正式会议前两天，我们先收到了FDA的初步回复。结果回复文件上赫然显示着各种“No”（不同意以此作为申请资料）。加上当时美国已经批了两款治疗小细胞肺癌的PD-L1药物，FDA还要求在美国患者中做头对头的非劣效性研究。
这让我们非常不服气，因为这意味着我们还要在美国入组大概2000例患者，从资金、时间上说根本做不到，而且也不合理。我们已经做了国际多中心的关键性全球临床研究，为什么还要做头对头的非劣？
结果Type C会议的正式沟通也不顺利。和我们线上开会的评审员始终都挂着一副不耐烦的神情。我们详细展示完现在的设计和理由之后，她丝毫没有松口，坚持不能以现有的数据申报。
结果，这场没什么讨论空间的会议不到一个小时就草草结束了。H药美国申报进度也不得不停下来，先去补充美国患者数据。
其实换个角度我也理解FDA的考量。就像从前在跨国药企，我们常常要向全球总部去解释，为什么明明已经在国外上市的产品，来中国还要再做临床试验。各国监管机构肯定更倾向于看到基于本国患者群体、本地医疗实践的获益证据，而不是去冒险接受一个完全来自其他国家患者数据的新药。
加上当时国内创新药公司出海热情高涨，而且过分乐观，觉得只要拿到积极有效的数据就可以去美国申报。很多只基于中国患者的数据和新药一下子大量涌到FDA门口，也让FDA更加谨慎。
好在事情没有完全陷入僵局。当我们提出做头对头非劣研究不合理时，评审员倒是留下余地，说“你可以提新的建议（我们再来讨论）”。
直到4个月后的第二次会议中，这位审评员看到我们的新设计后态度才明显好转。最后我们和FDA达成了共识方案。新方案不但大大提高了可实现性，也控制了我们的开发成本，试验的观察时间也相对更短了，这确保我们能更早地拿到结果。
其实和FDA沟通过很多次、经历了许多评审员之后，我们也感觉到，FDA绝大多数时候都是从科学的角度来讨论问题，和药企之间基本上都有来有往，不会一边倒地、从头到尾否定药企。
他们通常在一定的原则下，会同意一个方案，但指出其中某几点要修改；或者不同意一个方案，但告诉我们如果做成什么样、做到什么程度就可以。所以即使收到FDA的负面回应，我们也愿意再和他们开会讨论。这对药企来说可以少走很多弯路，我也和同行开玩笑说，“某种程度上我们都把FDA的人当成了咨询员。”
赢下两百分之一的概率
有些时候，药物注册和研发也有相似之处——不到最后一刻都不知道会有什么变数，也不知道会突破什么经验内的“不可能”。
H药在美国申报遇到波折时，欧洲的申报在如期进行。2022年12月，H药拿到了欧洲孤儿药资格；2023年3月，上市申请获欧洲药品管理局（EMA）受理。
今年9月20号，EMA人用药品委员会（CHMP）发布了H药一线小细胞肺癌适应证获得上市许可的积极意见。我当时想，按程序，67天之后我们就可以拿到H药在欧洲获批的结果，这个适应证在欧洲的申报项目就顺利做完了。
就在第二天，我们却收到EMA孤儿药委员会（COMP）的邮件通知。CHMP和COMP的审评独立且同步进行。后者认为还需要就H药的申报数据开会回应几个问题。
但会上，COMP专家成员的投票没能支持H药维持孤儿药资格。这不止意味着我们不能靠这个认定免去几千万元的新药申请费用，我们在欧洲的商业化合作伙伴也将失去独家定价权和10年的数据保护期。
当时我们几位注册方面的负责人和BD负责人恰好一起在米兰开会，合作伙伴在英国。而COMP委员会给我们决定是否申诉的时间期限是会议结束的24小时内。
我一开始非常摇摆。因为如果申诉，H药在欧洲的获批进程要推迟两三个月。而且要是再失败，我们递交的所有数据和证据都会公开，EMA官网上会赫然写着“H药申请孤儿药资格申诉失败”。这会让H药留下负面印象，也会影响到后面的商业化推广。
但同时，这次评审专家的正反票数其实没差多少，COMP的项目协调员也给出了一些专家的反馈意见。这让我们意识到，因为缺乏经验，我们没抓住会上应该展示的要点。而且针对专家的反馈意见，我们应该还能提供更多证据来证明H药。
那一整天，我们几个人一直都在米兰一间临时预定的公寓里，支着四台电脑分头和国内同事、合作伙伴同步会议信息、分析研发过程，又找COMP了解申诉具体的流程和风险。
从早到晚，我耳朵里不是和各方开会的讨论声，就是啪啪敲键盘写邮件的声音。说到后来，大家真的有一种肾上腺素飙升的感觉，因为越说思路越清晰，越能说服自己，越觉得不该放弃。
到晚上，我们内部先做出了申诉的决定。第二天上午离截止时间只剩一个小时，大家一边掐着表联系COMP的项目主管，一边等合作伙伴的意见，一边还在写材料。我们当时准备了两份回复信，一份申诉，一份撤回申请。直到最后经过和合作方的协商和确认，大家一致同意递交申诉。
后面我们还聘请了一位专门在欧洲做孤儿药申请的英国专家。他一开始给我们写了洋洋洒洒的长篇邮件，分析这个项目申诉成功的可能性不大。但我们已经没有退路了，而且也不甘心。因为我们从头到尾都一直自己开展和推进了H药的研究，知道这里面所有的经过和波折，也知道信心明确的来处。
好在最终，我们扳回了这一城。
当COMP项目主管通知我们申诉成功那一刻，我自己都觉得难以置信，而且瞬间觉得所有付出都值得！在这之前，那位英国专家说他前前后后参与过200多个申诉，没有一家成功。
实际上，三年前到复宏汉霖做出海国际注册时，我没有想到有这么多事情能做。
我们每次和海外监管机构沟通之前，都会先彩排和模拟。最初大家都怯场、不敢发言。有时候串完场，被点名介绍的部门同事话头卡主，气氛紧张的会议室里一片死寂。我不得不去请BD负责人、CEO亲自上场来完成面向监管的展示。
到现在，复宏汉霖所有进入和即将进入III期临床的产品都在走国际化路线，大家也越来越熟悉新药出海的各个环节。当然总会有新的问题和挑战，但出海的车轮开始转起来了，总会越走越远、越跑越快。
